Актёрский дебют Уильяма Сэдлера состоялся на сцене нью-йоркского театра. В конце 1970-х — начале 1980-х годов он сыграл несколько ролей в телевизионных фильмах и сериалах. Небольшая второстепенная роль была поручена Сэдлеру в комедии 1982 года "Мошенничество" [англ. Hanky Panky] с Джином Уайлдером. В боевике "Смерти вопреки" Сэдлер сыграл сенатора Вернона Трента, противника Мейсона Сторма, которого сыграл Стивен Сигал. В боевике 1990 года "Крепкий орешек 2" Сэдлеру досталась роль полковника Стюарта, противостоящего главному герою Джону Макклейну в исполнении Брюса Уиллиса. В триллере 1990 года "Игра с огнём" Денниса Хоппера с участием Дона Джонсона и Вирджинии Мэдсен Уильям Сэдлер исполнил роль Фрэнка Саттона.

В 1992 году Уильям Сэдлер получил кинопремию "Сатурн" за роль Грима Рипера в комедии "Новое приключение Билла и Теда", где его партнёром стал Киану Ривз. В научно-фантастической комедии 1993 года "Образина" Сэдлер сыграл одну из главных ролей. В фильме ужасов "Непристойное поведение" партнёрами Сэндлера стали Джеймс Марсден и Кэти Холмс. В 1998—1999 годах Сэдлер снялся в нескольких эпизодах сериала "Звёздный путь: Глубокий космос 9" в роли одиозного Лютера Слоана.

С 1977 года Уильям Сэдлер женат на актрисе Марни Джоан Бакст [англ. Marni Joan Bakst], у них один ребёнок.