Настоящие имя актрисы — Мэри Элизабет Спейсек [Mary Elizabeth Spacek]. Дочь Эдвина Арнольда Спейсека [Edwin Arnold Spacek] - окружного инспектора сельского хозяйства и Вирджинии Фрэнсис [девичья фамилия, Спилман]. В семье была третьим ребенком, два старших брата называли её ласково Сисси и данное ими прозвище осталось с ней на всю жизнь. С 6-и лет она пела и танцевала. Выступала за школу и получала призы. После окончания школы, решив стать певицей, Сисси Спейсек отправилась в Нью-Йорк к своему двоюродному брату [актер Rip Torn] и его жене, [актриса Джеральдин Пейдж], пытаясь пробиться в музыкальной индустрии.
Сисси пела в кафе Гринвич-Вилледж, озвучивала рекламные ролики, даже выпустила под псевдонимом Rainbo сингл про Джона Леннона. С помощью Торна, она была зачислена в Актерскую студию, а затем и в Институт Ли Страсберга в Нью-Йорке.
Незадолго до поступления в актёрскую школу она дебютировала в фильме Энди Уорхола "Мусор" [Trash, 1970], где сыграла девочку в баре. Однако более значительной была роль секс-рабыни в фильме "Первичный разрез" [1972]. На съёмках "Опустошенных земель" в 1973 году встретила режиссёра Джека Фриска, который и стал в 1974 году спутником её жизни. Профессионально, они сотрудничали на протяжении 8 фильмов.
Однако настоящий успех пришел к Сисси Спейсек в 1976 году после выхода на экраны фильма "Кэрри", снятого Брайаном де Пальмой по роману Стивена Кинга. За эту роль она впервые была выдвинута на "Оскар", а также была удостоена специального упоминания на V Международном фестивале фантастического кино в Авориазе.

В 1981 году Сисси Спейсек была удостоена второго "Оскара" за фильм "Дочь шахтера", в котором она сыграла певицу кантри Лоретту Линн. В 1983 году – третьего "Оскара" за фильм "Пропавший без вести", в 1985 – четвертого "Оскара" за фильм "Река", 1987 год принес пятого "Оскара" за фильм "Преступления сердца", а 2002 год - шестого "Оскара" за роль в психологической драме "В спальне". За эту же роль Сисси получила и "Золотой глобус".

Сисси продолжала активно сниматься в течение 1970-х и 1980-х годов у таких крупных режиссёров, как Роберт Олтман, Коста-Гаврас, Оливер Стоун, Дэвид Линч. В 1990-е годы фильмы с её участием выходили реже, поскольку актриса, сосредоточилась на воспитании детей: двух дочерей, Шуйлер Фиск [1982] и Мэдисон Фиск 1988]. Шуйлер как и мама стала актрисой и продолжает карьеру в качестве певицы.
Семья живет на ранчо вблизи Шарлоттсвилль, штат Вирджиния. Когда Спейсек не снимается, она предпочитает наслаждаться тихой жизнью в своем доме.