В 18 лет Мьюз Уотсон поступил в Университет Луизианы на музыкальное направление, но через 2 года, получив стипендию, перевелся на факультет актёрского мастерства в Берия-колледж штат Кентукки. Там он участвовал в театральных постановках. Первой его актёрской работой стала роль Петруччо в пьесе Уильяма Шекспира "Укрощение строптивой". После окончания колледжа Уотсон работал в небольших театрах на сцене играя в основном персонажей из пьес Шекспира. Также он поставил 2-е собственные пьесы.

В 1989 году, когда Уотсону был уже 41 год, его стали приглашать на второстепенные и мелкие роли в художественных фильмах. К 2005 году он отыграл уже в 43 фильмах, семь из которых собрали более 850.000.000$ в прокате. В 1998 году Уотсон был приглашённым гостем на программе "Saturday Night Live", где спародировал собственную роль в фильме "Я знаю, что вы сделали прошлым летом". В 2005 году он снялся в сериале "Побег" в роли заключенного "Фокс-Ривер" Чарльза Вестморленда, а С 2009 по 2012 год играл роль начальника полиции Майкла Фрэнкса в сериале "Морская полиция: Спецотдел".