Наиболее известна ролями в независимых фильмах. Была номинирована на "Оскар" за роль второго плана в драме "Горбатая гора". Родилась Мишель Уильямс в маленьком городке Калиспелл [штат Монтана, США] в семье известного коммерсанта Ларри Ричарда Уильямса. Когда ей исполнилось 9 лет, семья переехала в Сан-Диего, Калифорния.
Мишель с детства отличалась независимостью и самостоятельностью и твёрдо знала, что хочет стать актрисой. Будучи подростком, она получила несколько небольших ролей на телевидении, а в 15 лет ушла из родительского дома и бросила школу, чтобы принять участие в сериале "Бухта Доусона" [также наз. "Лето наших надежд"]. Сериал, состоявший из шести сезонов, пользовался большой популярностью, и Мишель Уильямс, сыгравшая в нём одну из главных героинь, не имела недостатка в предложениях от продюсеров.

Кинодебют актрисы состоялся в 1995 году в фильме "Особь". Затем она снялась в фильмах "Тысяча акров" с Джессикой Лэнг и Мишель Пфайфер и "Хэллоуин: 20 лет спустя" с Джейми Ли Кертис и Джошем Хартнеттом.
Первую главную роль Мишель Уильямс исполнила в фильме "Подруги президента" [1999], в котором также приняла участие Кирстен Дантс. Затем актриса снялась в драме "Нация прозака" и телефильме HBO "Если бы эти стены могли говорить – 2", а также в нескольких независимых фильмах: "Соединённые штаты Лиланда", "С тобой и без тебя", "Вымышленные герои".
В 2003 году вышел фильм "Станционный смотритель" с Мишель Уильямс в одной из главных ролей. Картина была номинирована на "Screen Actors Guild Award" за лучший актёрский ансамбль. В 2004 году актриса появилась в независимых лентах "Земля изобилия" и "С первой попытки".

В 2005 году состоялась премьера одного из самых известных фильмов с Мишель Уильямс – "Горбатая гора". Пронзительная драма о двух гомосексуалистах, вынужденных всю жизнь скрывать своё чувство, прогремела на весь мир и была отмечена рядом престижных наград. Мишель Уильямс, сыгравшая нелюбимую жену одного из героев, была номинирована на премии "Оскар" и "Золотой глобус" как лучшая актриса второго плана.
Фильм "Горбатая гора", имевший огромное значение для карьеры Мишель Уильямс, стал поворотным моментом и в её личной жизни: на съёмочной площадке она познакомилась с актёром Хитом Леджером, который стал отцом её дочери Матильды.
В 2006 году Уильямс снялась в драме "Ястреб умирает" вместе с Полом Джаммати. В 2007 вышли такие картины с её участием, как "Самый жаркий штат" и "Меня здесь нет".

В 2008 году состоялась премьера криминального триллера "Список контактов", главные роли в котором исполнили Мишель Уильямс, Юэн МакГрегор и Хью Джекман. В этом же году вышла независимая драма "Венди и Люси" режиссёра Келли Рейхардт – история простой девушки из маленького американского городка, у которой есть единственное близкое существо – собака Люси. По мнению критиков, роль Венди стала одной из лучших за всю карьеру Мишель Уильямс.
Также в 2008 актриса снялась в ленте "Нью-Йорк, Нью-Йорк", которая стала первой режиссёрской работой Чарли Кауфмана, сценариста фильмов "Быть Джоном Малковичем" и "Вечное сияние чистого разума".
В начале 2008 года погиб актёр Хит Леджер. В знак траура работы над проектами Уильямс были приостановлены. Мишель очень тяжело переживала его смерть; по ее собственному признанию, справиться с этим тяжелым периодом ей помогло присутствие маленькой Матильды.

В 2009 году Мишель Уильямс появилась в независимой драме Лукаса Мудиссона "Мамонт" вместе с Гаэлем Гарсией Берналем. Среди недавних работ актрисы – роли в приключенческом триллере Мартина Скорсезе "Остров проклятых" и мелодраме "Голубой Валентин". В начале 2010 года в прокат вышел фильм Скорсезе "Остров проклятых", в котором Мишель сыграла умершую жену пациента психиатрической больницы маршала США Эндрю Леддиса в исполнении Леонардо Ди Каприо. В 2011 году была номинирована на "Оскар" как лучшая актриса за роль в фильме "Голубой Валентин".
За исполнение роли Мэрилин Монро в трагикомедии "7 дней и ночей с Мэрилин" Мишель Уильямс была удостоена первой статуэтки премии "Золотой глобус" и номинаций на премии "Оскар" и BAFTA.

Летом 2004 года в Канаде на съёмках фильма "Горбатая гора" Мишель Уильямс познакомилась с актером Хитом Леджером, с которым прожила вместе три года. 28 октября 2005 года у них родилась дочь Матильда Роуз Леджер. В сентябре 2007 года пара объявила о расставании. Мишель встречалась с актёром Джейсоном Сигелом. Пара рассталась в начале февраля 2013 года.