После окончания Нью-Йоркского университета, Мэри МакДоннелл поступила в драматическую школу и через некоторое время была приглашена в труппу театра "Long Wharf Theatre Company", в котором проработала более 20-ти лет.

Впервые на актрису обратили внимание в 1980-ом году, когда Мэри предстала во всей своей творческой красе в спектакле "Still Life". Тогда же она удостоилась премии "Obie". Впоследствии Мэри стала одной из почитаемых актрис Бродвея. В течение практически 2-х десятилетий актриса продуктивно играла в театре и работала на телевидении. На телевидении актриса по-настоящему "зазвездилась" в начале 80-х годов, когда появилась в мыльной опере "As the World Turns" [1984].

В настоящее время актриса продолжает активную творческую деятельность. Она замужем за актером Рэнди Мелом. Супруги имеют двоих детей – Оливию и Майкла – и в текущий период времени проживают в Лос-Анджелесе.