Полное имя актёра — Джон Альберто Легуизамо [John Alberto Leguizamo]. Родился в семье пуэрториканца Лукаса Легуизамо и колумбийки Аллегры Легуизамо. Дед по отцовской линии был итальянского происхождения, а по материнской — ливанского. Обучался в Институте Ли Страсберга, студии Херберта Бергхофа, изучал театральное искусство в Нью-Йоркском университете. Джона арестовывали: за разбитые стекла; за то, что он орал в микрофон машинисту в метро; за погромы в порнушных кинотеатрах. Кстати, именно после инцидента в метро школьный учитель математики порекомендовал Легуизамо пойти на конкурс эстрадных юмористов. Джон записался в актерскую школу при театре Showcase.

Чтобы вжиться в роль Тулуз-Лотрека из "Мулен Руж", Джон Легуизамо на сцене хлестал абсент, а после съемок носился по ночным клубам. Кроме того, актеру пришлось отбиваться от ухаживаний акробаток-лилипуток, статисток картины. Легуизамо 2 года занимался кунг-фу с Яном Минем, который учил Уэсли Снайпса, Бьорк и Дженнифер Лопес. В 90-е годы Легуизамо был женат на малоизвестной актрисе Йельбе Осарио, а после развода стал мужем Джастин Морер, агента по недвижимости.