Учась в средней школе, у Джеффри возник интерес к актерскому искусству, а именно к драме. В школе Джеффри и проявил свое актерское мастерство. Но коллективные выступления были не по душе юному актеру, им он предпочитал сольные номера. Учитывая талант Льюиса, учитель драматического искусства порекомендовал поступить ему в Массачусетский Плимутский театр. В дальнейшем его можно было увидеть в Нью-Йорке в нескольких театральных постановках.

Кроме актерских талантов, Джеффри увлекся музыкой. Совместно с композитором Джеффом Левином он стал участником уникального музыкального проекта "Celestial Navigations". Выступления группы понравились многим известным актерам и музыкантам Голливуда, которые оставили свои отзывы. Музыкант Чик Кореа также высоко отметил выступления группы. Дебют в кино произошел в 1972 году с незначительной актерской роли в фильме "Culpepper Cattle Cо". Ему довелось сняться с Клинтом Иствудом, после чего началось их долгое сотрудничество. У Джеффри Льюиса есть дочь Джульетт Льюис, которая также снимается в кино.