Полное имя актёра — Дэвид Уильям Духовны. Его отец, Амрам Дуковны [1927-2003], уроженец Бруклина из семьи еврейских иммигрантов из Украины и Польши. А мать — шотландка. Дэвид впервые женился в мае 1997 года, в возрасте 37-и лет по страстной любви. Дэвид Духовны и актриса Теа Леони обвенчались в часовне при школе, в которой много лет преподавала мать Дэвида. 15 июня 2002 года в семье актёра родился сын — Кид Миллер. Фамилия отца Дэвида была не "Duchovny", а "Duchowny", он изменил ее когда иммигрировал в США.

Дэвид увлекается русской литературой. Актерская карьера Дэвида началась с рекламы пива. Учился в Принстонском университете на факультете педагогики. Затем поступил в аспирантуру в Йельском университете, где стал магистром английской литературы и готовился защитить диссертацию на степень доктора философии по теме "Магия и технология в современной поэзии и прозе".
Из-за травмы головы баскетбольным мячом почти не видит одним глазом, поэтому носит корректирующие линзы.